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Dopo che a bordo di un Boeing 777 atterrato all'aeroporto di New York sono stati ritrovati dei cadaveri infettati da un misterioso virus letale, si scatena nella metropoli una terribile pandemia che si estende velocemente negli Stati Uniti mettendo in pericolo il mondo intero. A distanza di qualche settimana a New York regna il caos: le persone spariscono, i negozi vengono saccheggiati e l'esodo di massa dalla città sembra inarrestabile, mentre il sottosuolo brulica di creature assetate di sangue. È scoppiata la guerra tra vampiri del vecchio e del nuovo mondo per il controllo totale degli esseri umani, rendendo questi ultimi ancora più deboli e vulnerabili. Abraham Setrakian, l'anziano professore sopravvissuto allo scontro con il capo dei vampiri, il Padrone, nonostante le precarie condizioni di salute continua a guidare il piccolo gruppo di resistenza composto dagli scienziati Ephraim Goodweather - capo dell'Ente controllo e prevenzione malattie infettive, la cui ex moglie Kelly è entrata a far parte dello schieramento avversario e cerca di reclutare il figlio Zack - e Nora Martinez, oltre al disinfestatore Vasiliy Fet. Ma potrebbe essere troppo tardi. L'unica speranza di salvare l'umanità, ancora ignara del destino a cui sta andando incontro, consiste nell'uccidere il Padrone e il suo complice Eldritch Palmer, uno degli uomini più ricchi e potenti del mondo, disposto a tutto pur di ottenere l'immortalità.